Epiteel-mesenhümaalne üleminek

epiteeli-mesenhümaalne üleminek, ka EMT nimetatakse epiteelirakkude muundamiseks mesenhümaalseteks rakkudeks. See transformatsioon on embrüonaalse arengu jaoks väga oluline. Kuid see protsess mängib võtmerolli ka metastaaside tekkes kartsinoomides.

Milline on epiteeli-mesenhüümi üleminek

Epiteeli-mesenhümaalne üleminek on juba diferentseerunud epiteelirakkude muundamine diferentseerumata mesenhümaalseteks tüvirakkudeks. See protsess on embrüonaalse arengu ajal eriti oluline.

Selle ümberkujundamise käigus vabanevad epiteelirakud oma sidemest ja võivad kehas rännata. Seejuures läbivad nad keldrimembraani. Keldrimembraan eraldab epiteeli, gliaalrakud ja endoteeli sidekoesarnasest rakuruumist. Diferentseerimata multipotentsiaalsete tüvirakkudena jõuavad migreerunud rakud kõigisse areneva organismi piirkondadesse ja neid saab eristada mis tahes rakutüübiks.

Epiteelirakud moodustavad nn epiteeli, mis on näärme- ja kattekoe kollektiivne termin. Mesenhüüm koosneb želatiinist ja embrüonaalsest sidekoest, millest arenevad luud, kõhred, silelihased, südamelihased, neerud, neerupealise kooreke, vere moodustav süsteem vere- ja lümfisoontega, samuti retikulaarne, kindel ja lõtv sidekude.

Funktsioon ja ülesanne

Epiteeli-mesenhümaalne üleminek on embrüogeneesi ajal oluline protsess. Selle aja jooksul toimub suurenenud kasv, milles osalevad kõik keha rakud. Nendesse kasvuprotsessidesse kuuluvad ka juba diferentseerunud epiteelirakud. Selleks tuleb need aga ümber muundada multipotentsiaalseteks tüvirakkudeks.

Kõige intensiivsem kasv toimub raseduse esimesel kaheksal nädalal. Embrüogeneesi tegelik protsess algab raseduse kuuendal päeval pärast niinimetatud idufaasi (rakkude areng) ja kestab kuni raseduse kaheksanda nädala lõpuni. Selles faasis on epiteeli-mesenhümaalne üleminek väga oluline, kuna nüüd luuakse kõik elundid. Paljud epiteelirakud kaotavad siin jälle oma diferentseerituse ja seotuse. Nad rändavad läbi keldrimembraani ja jaotuvad kogu kehas. Seal käituvad nad jälle nagu tavalised multipotentsed tüvirakud ja neid diferentseeritakse uuesti erinevat tüüpi rakudeks.

Muidugi võivad nad diferentseeruda ka epiteelirakkudeks. Selleks tuleb esmalt vähendada raku kontakte ja tühistada epiteelirakkude polaarsus. Rakukontakti all mõistetakse rakkude ühtekuuluvust nn adhesioonimolekulide abil. E-kadheriin on üks olulisemaid adhesioonimolekule. E-kadheriin on transmembraanne glükoproteiin, mis sõltub kaltsiumiioonidest. See ühendab epiteelirakud üksteisega ja tagab rakkude polaarsuse ja signaali edastamise. Embrüogeneesi ajal väheneb E-kadheriini aktiivsus. See viib raku struktuuri lõdvenemiseni. Samal ajal kaob ka rakkude polaarsus.

Epiteelirakkudel on nii nn tipmine (välimine) kui ka basaalkülg, mis on suunatud aluskoele. Väline külg asub naha ja limaskestade pinnal, samal ajal kui basaalkülg on ühendatud sidekoega, mis asub basaalkihi all. Mõlemal poolel on erinevad funktsionaalsed ja struktuurilised erinevused ning tagavad seega elundite morfoloogia. Embrüogenees nõuab aga kiireid muutusi ja rakkude paindlikkust, et nad saaksid kiiresti kasvuprotsessidega kohaneda.

Pärast embrüogeneesi lõppu kaotab epiteeli-mesenhümaalne üleminek organismi jaoks tähenduse.

Haigused ja tervisehäired

Epiteel-mesenhümaalne üleminek (EMT) on organismile kasulik ainult embrüogeneesi väga lühikese aja jooksul. Pärast tormist kasvufaasi diferentseeruvad rakud. Siis pole enam vaja suurt arvu multipotentsiaalseid tüvirakke. Seetõttu on see protsess keelatud.

Kui epiteeli-mesenhümaalne üleminek aktiveeritakse pärast embrüogeneesi lõppu, juhtub see tavaliselt seoses pahaloomuliste kasvajahaigustega. EMT vastutab metastaaside arengu eest vähi taustal. Protsess sarnaneb embrüogeneesiga. Üldiselt on see keeruline protsess, mis põhineb geneetilistel regulatiivsetel mehhanismidel, millest pole veel täielikult aru saadud. Paljud vastutavad geenid on aktiivsed ainult embrüonaalse arengu ajal. Siis nad suletakse. Nende geenide uuendatud aktiveerimise võimalik põhjus võib olla transkriptsioonifaktori Sox4 ülesreguleerimine. Vastavaid uurimistulemusi tutvustati Baseli ülikoolis. Omakorda aktiveerib Sox4 mitmeid teisi geene, mis on seotud epiteeli-mesenhümaalse üleminekuga.

Väidetavalt põhineb vastavate geenide passiivsus nende loetamatusel teatavate valkudega (histoonidega) katmise tõttu. Sox4 geen vastutab siiski ensüümi nimega Ezh2 moodustamise eest. See on metüültransferaas, mis põhjustab vastavate histoonide metüülimist. Teised kaasatud geenid muutuvad uuesti loetavaks ja aktiveerivad epiteeli-mesenhümaalset üleminekut.

Geneetilise materjali muutus toimub vähkkasvaja sees ja annab seega põhjuse vähirakkude täielikuks diferentseerumiseks. Ilma epiteel-mesenhüümilise siirdeta kasvaks vähk ainult päritolukohas ja ei leviks. Kuid metastaaside moodustumine muudab kasvaja eriti pahaloomuliseks ja agressiivseks. Sellepärast töötame välja ravimite väljatöötamist, mis pärsivad metüültransferaasi Ezh2 moodustumist. Vastavad ravimid on juba välja töötatud, kuid neid katsetatakse endiselt. Metastaaside moodustumise ohjeldamine vähendaks ühelt poolt vähktõve agressiivsust ja teiselt poolt annaks võimaluse varem lootusetuid juhtumeid ravida.